Ông có hai người cô đều được vua Trần Minh Tông lấy làm cung phi và đều trở thành mẹ nhà vua Trần, do đó ông sớm được đưa vào triều đình.

Ban đầu, vua Trần Dụ Tông cho ông làm Trưởng cục Chi hậu (1371), đến vua Trần Nghệ Tông đưa lên làm Khu mật đại sứ, lại gả con gái là công chúa Huy Ninh.
Ông là người có nhiều năng lực về chính trị, kinh tế, văn hóa.
Làm việc trong hoàn cảnh nhà Trần đã suy yếu cực độ, đất nước nghiêng ngả, nhân dân cực khổ, ông không chịu nổi. Ông được cử giữ chức cao nhất trong triều. Năm 1395 Thượng hoàng Trần Nghệ Tông chết, ông được cử làm Phụ chính Thái sư, tước Trung tuyên Vệ quốc Đại vương, nắm trọn quyền hành trong nước.
Năm 1400, ông truất ngôi vua Trần, lập nên nhà Hồ, chấn chỉnh bộ máy quan lại.
Chưa được một năm, Hồ Quý Ly theo cách nhà Trần, nhường ngôi cho con là Hồ Hán Thương, làm Thái Thượng Hoàng.
Hồ Quý Ly là vị vua Việt Nam đầu tiên quyết định dùng chữ Nôm để chấn hưng nền văn hóa dân tộc, cho dịch các kinh, thư, thi. Chính ông đã biên tập thiên "vô dật" để dạy cho con cái nhà quan và soạn ra 14 thiên Minh đạo dâng lên Trần Nghệ Tông khi trước.
Về mặt xã hội, ông thiết lập sở "Quản tế" (như ty y tế ngày nay). ở các lộ, ông đều lập một kho lúa gọi là "Thường bình", lấy tiền công mua lúa trữ vào, phòng những năm mất mùa đem bán rẻ cho dân chúng.
Ông thực thi lại chính sách phân phối ruộng đất, quy định trong nước chỉ trừ đại vương và trưởng công chúa, còn không người nào được phép có quá 10 mẫu ruộng. Số ruộng thừa phải nộp lại cho Nhà nước. Ông còn hạn chế số nô tỳ trong các nhà quyền quý, các gia đình phải tùy theo thứ bậc mà nuôi tôi tớ nhiều hay ít, không được quá số quy định.
Hồ Quý Ly cũng là người đề xướng việc phát hành tiền giấy đầu tiên ở Việt Nam.
Trước sự lăm le xâm lược của nhà Minh, Hồ Quý Ly tích cực chấn chỉnh quân đội, xây thành, đóng thuyền chiến, v.v...
Nhìn chung, những cải cách của Hồ Quý Ly là tích cực, với mong muốn xây dựng một nước Việt Nam cường thịnh, tư tưởng đổi mới của ông cũng rất đáng trân trọng song những cải cách của ông chưa mang lại những kết quả đáng kể.
Triều Hồ thành lập chưa được mấy năm thì quân Minh tràn sang xâm lược. Hồ Quý Ly tổ chức cuộc kháng chiến, song "quân nhà Hồ trăm vạn nhưng không một lòng", Hồ Quý Ly không thể cố thủ bằng cách dựa vào thành quách, cho nên sau 6 tháng kháng cự, ông và con cháu bị giặc Minh bắt đưa về Trung Quốc.
Tuy thất bại, nhưng ông là người có tinh thần tự chủ cao. Đáp lời người Trung Quốc hỏi về phong hóa nước Nam, ông tự hào viết nên một bài thơ:
"Dục vấn An Nam sự
An Nam phong tục thuần
Y quan Đường chế độ
Lễ nhạc Hán quân thần
Ngọc ủng khai tâm tửu
Kim đao chước tế lân
Niên niên nhị tam nguyệt
Đào lý nhất ban xuân"
Tạm dịch:
"An Nam muốn hỏi rõ
Xin đáp: phong tục thuần
Lễ nhạc nghiêm như Hán
Y quan chẳng kém Đường
Dao vàng cá nhỏ vẩy
Bình ngọc rượu lừng hương
Mỗi độ mùa xuân tới
Mận đào nở chật vườn".
Khi còn nắm chính quyền, ông cương quyết đề cao công tác giám sát, chống thói xu thời không dám can gián cái sai của nhà vua khiến quốc pháp bị xem thường. Với quan Ngự sử Trung đô úy Đỗ Tử Trừng là người có trách nhiệm, ông gửi lời trách cứ trong một bài thơ:
"Ô đài cửu hỹ, cấm vô thanh
Đốn sử triều đình phong hiến khinh
Tá vấn Tử Trừng nhu Trung úy
Thư sinh hà sự phụ bình sinh"
Tạm dịch:
"Đài gián từ lâu tiếng lặng thinh
Triều đình để phép bị coi khinh
Tử Trừng, Trung úy sao mềm yếu?
Kẻ sĩ không nên bỏ chí mình!"

Với nhà vua bất tài vô dụng, ông cương quyết phế bỏ. Kẻ giáo điều theo chính thống thì cho rằng thế là thoán nghịch, nhưng nhà sử học công minh thì không thể không thừa nhận đó là việc cần làm, nếu đứng trên lập trường vì quyền lợi đất nước, chứ không vì quyền lợi của một cá nhân, một dòng họ. Đối với nhà vua bất tài mà tham quyền cố vị, ông có bài thơ Ký Nguyên quân (gửi Nguyên quân) viết như sau:
"Tiền hữu dung ám quân
Hôn Đức cập Linh Đức
Hà bất tảo an bài
Đồ sử lao nhân lực"
Dịch là:
"Cũng một duộc vua hèn
Hôn Đức và Linh Đức
Sao chẳng sớm liệu đi?
Chỉ để người nhọc sức!".
(Bản dịch của Tuấn Nghi)