Do đặc điểm hình thành, tỉnh Đồng Tháp là sự hợp nhất của 2 vùng Nam và Bắc Sông Tiền, tương ứng với 2 địa danh Sa Đéc và Cao Lãnh. Dù mỗi vùng đều có những nét đặc trưng về điều kiện tự nhiên, kinh tế, xã hội nhưng tựu trung vẫn là một quá khứ đầy chứng tích oai hùng.

Theo nhà văn Sơn Nam, người được mệnh danh là Nhà Nam bộ học thì vùng đất phía Nam của tỉnh Đồng Tháp mà trung tâm là Sađéc có một vị trí cực kỳ quan trọng. Ông viết, “ Bản lề giữa sông Tiền và Sông Hậu, giữa vùng đồng bằng và cảng Sài Gòn, giữa đồng bằng và nước Campuchia, lần hồi hình thành một vùng đất mà mãi đến nay người dân địa phương vẫn tự hào”.

Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng, ít nhất từ đầu thế kỷ XVII hay cuối thế kỷ XVI đã có lưu dân Việt đến vùng Sa Đéc khẩn hoang, lập ấp. Sa Đéc là từ tiếng Khơme, có nghĩa là “chợ Sắt”. Bán dụng cụ nông nghiệp rèn bằng Sắt hay nhà lồng chợ bằng sắt? Chưa có cách lý giải nào được cho là thuyết phục nhất về địa danh này nhưng có thể nói vùng Sa Đéc là phần đất mới nhất trên đường mở nước dứt điểm vào năm 1757 của Nguyễn Cư Trinh, một vị quan từng lập thành tích an dân ở Quảng Ngãi, ông vào Nam khi mới 37 tuổi.

Việc khẩn hoang tiến hành ở Sađéc bấy giờ còn thô sơ, nhân công ít ỏi. Người dân đất mới an cư lạc nghiệp chưa được bao lâu thì lại phải đối phó với cuộc nội chiến giữa Nguyễn Ánh và anh em nhà Tây Sơn. Gần 10 năm, quân sĩ hai bên truy nã nhau ờ vùng Sa Đéc mà di tích quan trọng nhất vào thời này ta còn tìm thấy là Bảo Tiền, Bảo Hậu ở Long Thắng và đập Đá Hàn ở Long Hậu (Lai Vung).

Sau thời nội chiến, Sa Đéc đi vào ổn định. Gia Long lên ngôi, vùng Sa Đéc là một phần của huyện Vĩnh An. Với vị trí địa lý thuận lợi, khu vực bên sông Tiền là Tân Châu, Hồng Ngự xuống Sađéc được Gia Long quy hoạch là trung tâm kinh tế. Suốt một thời gian dài sau đó, Sa Đéc trở thành chợ sung túc nhất ở đồng bằng Sông Cửu Long chỉ thua Sài Gòn, Chợ Lớn, mãi cho đến khi Cần Thơ hình thành. Có thể nói, suốt thời Gia Long – Minh Mạng, Sa Đéc phát triển hết sức mạnh mẽ nhờ kinh tế thị trường, giao lưu hàng hoá với các khu vực trong vùng và cả Campuchia.

Đến khi Pháp đánh chiếm 3 tỉnh miền Tây, năm 1889 Sa Đéc đã trở thành tỉnh lỵ được đô thị hoá theo mô hình áp dụng cho toàn Nam kỳ thuộc địa. Kể từ đó, Sa Đéc tự trói mình trong phạm vi tỉnh lẽ trong bộ máy cùm kẹp của thực dân. Thời này, Nam Kỳ chia thành 20 tỉnh đến Chính quyền Sài Gòn lại cắt Nam Bộ thành 26 tỉnh. Tỉnh Sa Đéc cắt phần đất nằm ở tả ngạn sông Tiền để lập tỉnh Kiến Phong mới.

Còn vùng Cao Lãnh nằm ở phía Bắc sông Tiền cũng có một quá khứ không kém hào hùng. Sử sách còn ghi, vào khoảng cuối thế kỷ XVII đầu thế kỷ XVIII, một số lưu dân thôn Bả Canh (nay thuộc xã Đập Đá, thị trấn Đập Đá, tỉnh Bình Định) vào khai hoang, định cư ven bờ con sạch Cái Sao Thượng hình thành nên xóm Bả Canh. Người có công lớn trong việc quy dân khai phá lập nên thôn ấp là Nguyễn Tú, ông được tôn làm Tiền Hiền của làng, nay bia Tiền Hiền còn tìm thấy ở gần khu vực cầu Đình Trung, phường II, thành phố Cao Lãnh.

Trong buổi đầu khai hoang, lập ấp, khu vực này thuộc quyền quản lý của Khố trường Bả Canh. Khố trường lúc bấy giờ chưa phải là phân hạt hành chính mà là một nơi thu thuế bằng hiện vật do các chúa Nguyễn thiết lập ở những nơi thôn, ấp còn rời rạc chưa liền ranh để có thể thành lập các cấp hành chính khác. Khố trường đặt nơi nào thì lấy tên thôn xóm đó làm tên. Từ năm 1732, khố trường Bả Canh thuộc châu Định Viễn (dinh Long Hồ)

Cuộc đo đạc địa chính năm 1836 cho thấy trên địa bàn thành phố Cao Lãnh ngày nay có 8 thôn nhưng 3 thôn Mỹ Trà, Mỹ Nghĩa, Tân An thuộc tổng Phong Thạnh, phân huyện Kiến Đăng, tỉnh Định Tường còn 5 thôn thuộc tổng An Tịnh, huyện Vĩnh An, tỉnh An Giang là Phú An Đông, Tân Tịch, Tịnh Thới, Tân Thuận và Hoà An. Đến năm 1838 lập huyện Kiến Phong và Phủ Kiến Tường, huyện lỵ Kiến Phong và Phủ lỵ Kiến Tường đều đặt tại thôn Mỹ Trà.

Hoà ước 1862, công nhận sự chiếm đóng của thực dân Pháp trên 3 tỉnh Biên Hoà, Gia Định, Định Tường, chúng chia các tỉnh thành các tham biện. Khu tham biện Cần Lố quản lý cả huyện Kiến Phong, chúng dời Phủ Kiến Tường từ Mỹ Trà về vàm Cần Lố và sáp nhập tham biện Cần Lố vào khu tham biện Tân Thành (Sa Đéc)

Đến đầu thế kỷ, bằng Nghị định toàn quyền, thực dân Pháp quy định kể từ ngày 1/1/1900 các tham biện ở Nam Kỳ thống nhất gọi là tỉnh. Theo đó, địa bàn Cao Lãnh thuộc tỉnh Sađéc. Đến đầu năm 1914, quận Cao Lãnh đựơc thành lập. Đây là lần đầu tiên Cao Lãnh, một tên chợ được chọn làm tên cho một quận. Khu hành chánh nằm ở bờ sông Cao Lãnh, phía Hoà An, bên kia sông là khu thương mại với nhà lồng chợ khá sầm uất, kề bên là bến tàu ngày đêm tấp nập.

Đến thời chính quyền Sài Gòn, tỉnh Kiến Phong được thành lập vào ngày 22/10/1956, Cao Lãnh trở thành tỉnh lỵ.

Nếu xét về quy mô, Cao Lãnh là một tỉnh lỵ nhỏ nhưng do vị trí đặc biệt và điều kiện khách quan, mỗi giai đoạn lịch sử quan trọng của Nam bộ đều ghi dậm dấu ấn nơi đây. Đầu tiên là sự xuất hiện của Khố trường Bả Canh đánh dấu thành công bước đầu của công cuộc khai hoang ở thế kỷ XVII, XVIII. Bước sang thế kỷ XIX, trong những ngày đầu kháng chiến chống Pháp, Mỹ Trà đã là chiến trường ác liệt của nghĩa quân Thiên Hộ. Trong vài thập niên đầu của thế kỷ XX, Cao lãnh là một trong những địa phương có phong trào Đông Du rầm rộ ở Nam Kỳ mà nổi bật là nhà cách mạng Nguyễn Quang Diêu, được coi là một lãnh đạo của phong trào Đông Du.

Từ ngày 30/4/1975, vùng Cao Lãnh được sát nhập với Sa Đéc thành tỉnh Đồng Tháp ngày nay. Trong giai đoạn đầu, Sa Đéc được chọn là thị xã Tỉnh lỵ. Đến năm 1989, nhằm mục tiêu đẩy mạnh phát triển vùng Đồng Tháp Mười đầy tiềm năng, trung tâm tỉnh lỵ được dời về Cao Lãnh. Được sự đầu tư của Trung ương, nỗ lực của chính quyền và người dân địa phương cùng chung tay góp sức, Cao Lãnh không ngừng phát triển và đã được công nhận là thành phố vào năm 2006 vừa qua. Người dân Đồng Tháp hôm nay không khỏi tự hào với một thành phố trẻ, bên dòng sông Tiền đang từng ngày, từng giờ vươn mình đi lên cùng đất nước.